Setelah kehilangan istri tercinta, Dr. John Dolittle (Robert Downey Jr.) yang eksentrik mengasingkan dirinya di balik rumahnya dan hanya ditemani hewan-hewan peliharaannya yang eksotis. Tapi saat ratu muda (Jessie Buckley) jatuh sakit parah, Dolittle dan hewan peliharaannya terpaksa mencari sebuah obat di sebuah pulau yang dianggap tidak pernah ada. Perjalanan Dolittle dan hewan-hewan kesayangannya membawanya pada petulalangan tak terduga, saat ia menemukan mahkluk menakjubkan, keberaniannya, kecerdasannya dan bertemu musuh lamanya.